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意想不到!Nature:这种抗新冠药,或可促进新冠病毒突变!

李药师

2024-09-27 17:39 广东

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弗朗西斯·克里克研究所、剑桥大学、伦敦帝国理工学院、利物浦大学、开普敦大学和 UKHSA 的研究人员发现,著名的抗新冠病毒药物 莫诺拉韦 与新冠病毒不断产生的突变模式之间,可能存在密切关联。

莫诺拉韦是一种RNA聚合酶抑制剂类药物,早期作为抗流感病毒药物应用,它是一种前体药物,可以代谢为胞苷核苷类似物,这种类似物分布于细胞中,可以在细胞内磷酸化形成核糖核苷三磷酸酯,这个物质可以是病毒RNA聚合酶掺入新冠病毒的RNA中,从而导致病毒的基因组出错误,抑制病毒的复制。

从作用机理上来说,这个药物通过干扰病毒的RNA从而抑制病毒复制,是能够抑制新冠病毒的药物,从临床试验数据来看,莫匹拉韦在改善症状,预防重症及死亡风险方面,在一项近日发表在JAMA Open Network上的显示世界研究显示,在预防死亡风险方面,与不治疗相比,莫匹拉韦的有效性可达到77%,而3CL蛋白酶抑制剂Paxlovid的有效率为84%。

 莫诺拉韦是新冠病毒大流行期间市场上最早的抗病毒药物之一,并在许多国家被广泛采用,在我国莫诺拉韦是2022年12月获批上市,目前也在临床上应对重症新冠的预防方面,被广泛使用。

在发表在《自然》杂志上的研究中,科学家们使用全球测序数据库来绘制SARS-CoV-2病毒随时间推移的突变图。他们分析了包含1500万个SARS-CoV-2序列的谱系,以便在每种病毒进化历史的每个点上,他们都可以看到发生了哪些突变。

新冠病毒一直都在持续变异中,这种变异通常会遵循一定的规律性,但研究人员发现,尽管病毒一直在变异,在全球测序数据库中还是发现了一些不同寻常突变事件,这些事件看起来与 COVID-19 突变的典型模式非常不同,并且它们与服用莫诺拉韦的个体密切相关。

 新冠病毒的这些突变在 2022 年增加,与莫诺拉韦的引入相吻合。它们也更有可能出现在年龄较大的人群中,这与使用抗病毒药物治疗风险较高的人群以及已知莫诺拉韦使用率高的国家一致。在英国,研究人员分析了治疗数据,发现至少有30%的事件涉及使用莫诺拉韦。

突变事件的原因可以通过观察它们的“突变特征”来追踪:突变发生在基因组中特定序列的偏好。研究人员发现,在这些突变事件中看到的特征与莫诺拉韦临床试验中的特征之间非常匹配。

研究人员还看到了小的个体突变簇,这表明从一个人传播到另一个人,尽管目前没有确定的变体与这种特征有关。

很难了解莫诺拉韦治疗对新变异株风险的影响,以及它们可能对公共卫生产生的任何影响。同样重要的是要考虑到,莫诺拉韦用于的慢性 COVID-19 感染本身会导致新的突变。

弗朗西斯·克里克研究所的主要作者,博士后研究员西奥·桑德森说:“COVID-19仍然对人类健康产生重大影响,有些人难以清除病毒,因此重要的是我们开发旨在缩短感染时间的药物 。但我们的证据显示,一种特定的抗病毒药物 莫诺拉韦也会导致新的突变,增加幸存病毒种群的遗传多样性。

“我们的研究结果有助于持续评估莫诺拉韦治疗的风险和益处。在开发以类似方式起作用的新药时,需要考虑持续抗病毒诱导突变的可能性。我们的工作表明,由世界各地数千名研究人员和卫生保健工作者合作构建的大流行后序列数据集规模空前,为揭示病毒进化的见解创造了巨大的力量,这是通过分析任何单个国家的数据都不可能实现的。

剑桥大学医学系的克里斯托弗·鲁伊斯说:“莫诺拉韦是用于对抗COVID-19的众多药物之一。它属于一类药物,可导致病毒变异得如此之多,以至于致命地削弱。但我们发现,在一些患者中,这个过程并不能杀死所有的病毒,一些突变的病毒可以传播。在评估莫诺拉韦和类似药物的整体益处和风险时,这一点很重要。

本来是抗病毒的药物,为什么会引起病毒的突变呢?其实要理解这一点,也并不难,病毒之所以会发生突变,与病毒生存的环境压力有关,如果病毒的传播受到限制,病毒就有可能发生突变来适应压力环境,保持自身的生存优势,而目前的抗病毒药物,都无法有效的彻底清除病毒,而是抑制病毒的复制,病毒在这种压力作用下,出现突变并形成一定的传播优势,也是完全有可能的,当然,这也并不是说所有的抗病毒药物都会引发病毒的突变,莫诺拉韦这种潜在的与新冠病毒非典型性突变的关联性,还是值得引起重视的,这也应该成为后续评估药物获益和风险的一个重要方面。

参考文献:

Sanderson, T., Hisner, R., Donovan-Banfield, I. et al. A molnupiravir-associated mutational signature in global SARS-CoV-2 genomes. Nature (2023).

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